Aspirin–Kanser İlişkisi
Prof. Dr. F. Cankat Tulunay
Aspirin (asetilsalisilik asit), modern tıbbın en eski ilaçlarından biridir. Ucuzdur, erişilebilirdir ve yaklaşık 120 yıldır kullanılmaktadır. Kalp krizi ve inme riskini azaltmadaki rolü iyi tanımlanmıştır. Ancak son yirmi yılda aspirine yeni bir kimlik daha yüklenmiştir: kanseri önleyen ilaç. Özellikle kolorektal kanser (kalın bağırsak kanseri) için aspirinin koruyucu olabileceği fikri literatürde güç kazanmış, zamanla kamuoyuna taşınmış ve “düşük doz aspirin uzun vadede kanseri azaltır” söylemi yaygınlaşmıştır. Ancak bilimsel veriler yakından incelendiğinde tablonun son derece karmaşık, hatta bazı yönleriyle çelişkili olduğu görülmektedir.
Aspirinin kanseri azalttığı iddiası nereden çıktı?
2000’li yılların sonunda Peter Rothwell ve arkadaşlarının bireysel hasta verilerine dayalı meta-analizleri, uzun süreli günlük düşük doz aspirinin özellikle kolorektal kanser insidansını ve mortalitesini azaltabileceğini öne sürmüştür (1,2). Bu analizlerde aspirin kullanan gruplarda kanserden ölüm oranlarının yıllar içinde azaldığı bildirilmiştir. Ancak burada kritik bir metodolojik nokta vardır: Bu çalışmaların çoğu kanseri araştırmak amacıyla tasarlanmamıştır; ana sonlanım noktaları kardiyovasküler olaylardır ve kanser sonuçları ikincil analiz olarak değerlendirilmiştir. Ayrıca koruyucu etkinin ortaya çıkması için genellikle 5–10 yıllık süre gerektiği ileri sürülmüştür (1).
Kadın Sağlığı Çalışması (Women’s Health Study) bu tartışmada önemli bir örnektir. Gün aşırı düşük doz aspirin kullanan kadınlarda kısa vadede kanser azalması görülmemiş, ancak uzun dönem takip analizlerinde kolorektal kanser riskinde geç dönemde bir azalma sinyali bildirilmiştir (3). Ancak randomize kontrollü dönemin bitiminden sonra katılımcıların aspirin kullanımı değişebileceğinden, bu tür uzatılmış takip analizleri dikkatle yorumlanmalıdır.
Koruyucu etki literatürü
Kolorektal kanser (CRC)
Aspirin–kanser ilişkisinde en güçlü veri kolorektal kanser için bildirilmiştir. Çok sayıda meta-analiz, düzenli düşük doz aspirin kullanımının CRC riskini %15–35 oranında azaltabileceğini göstermektedir (1,2,10,11).
2020 tarihli 45 çalışmayı kapsayan bir meta-analiz CRC riskinde yaklaşık %27 azalma bildirmiştir (RR ≈ 0.73) (10). Norveç kohort verilerinde düşük doz aspirin CRC riskini %13 azaltmış, metastatik CRC’de azalma daha belirgin (%21) bulunmuştur (12). Lynch sendromlu yüksek riskli bireylerde yapılan CAPP2 çalışması, uzun süreli aspirin kullanımının belirgin koruyucu etkisini göstermiştir (14).
Önemli bir nokta şudur: Koruyucu etkinin genellikle uzun süreli kullanımda (≥5–10 yıl) ortaya çıktığı bildirilmektedir (1).
Diğer sindirim sistemi kanserleri
Meta-analizler mide, özofagus, hepatobiliyer ve pankreas kanserlerinde de risk azalması bildirmiştir (RR genellikle 0.60–0.80 aralığında) (10,11). 2019 sonrası analizlerde mide kanserinde yaklaşık %30–36 risk azalması rapor edilmiştir (10).
Meme, prostat, over ve endometriyum
Bu kanserlerde bildirilen azalma daha sınırlıdır (%5–10). Meme kanserinde RR genellikle 0.92–0.93 aralığındadır (11). Over kanserinde günlük kullanım yaklaşık %13 azalma ile ilişkilendirilmiştir (11).
Genel kanser riski
Bazı uzun dönem kohortlarda genel kanser riskinde %8–11 azalma bildirilmiştir. Hong Kong 20 yıllık kohort çalışmasında uzun süreli düşük doz aspirin kullanımı genel kanser riskinde hafif azalma ile ilişkilendirilmiştir (SHR ≈ 0.92) (13). Ancak burada doz, süre ve başlangıç yaşı belirleyicidir.
Mekanizma: Biyolojik olarak mümkün mü?
Aspirinin potansiyel kanser önleyici etkisi çeşitli mekanizmalarla açıklanmaya çalışılmıştır: COX-1 ve COX-2 inhibisyonu ile inflamasyon baskılanması; platelet TXA2 inhibisyonu ile metastatik yayılımın azalması; PI3K yolak modülasyonu; immün sistem üzerindeki düzenleyici etkiler. Özellikle trombosit aktivitesinin metastaz sürecindeki rolü nedeniyle aspirinin “metastazı baskılayabileceği” hipotezi güçlü biçimde savunulmuş fakat kesin olarak ispatlanamamıştır.
Endüstri etkisi ve yayın yanlılığı
Aspirin jenerik bir molekül olsa da tarihsel üretici firma Bayer’dir. İlaç araştırmalarında endüstri destekli çalışmaların pozitif sonuç bildirme eğiliminin daha yüksek olduğu bilinmektedir. Aspirin–kanser literatüründe erken dönem çalışmaların bir kısmında endüstri bağlantıları bulunması, sonuçları otomatik olarak geçersiz kılmaz; ancak hangi sonuçların ön plana çıkarıldığı ve hangi alt analizlerin vurgulandığı konusunda dikkat gerektirir.
ASPREE: bağımsız araştırma
2018’de yayımlanan ASPREE çalışması (4,7,8), aspirin–kanser anlatısını ciddi biçimde sarsmıştır. Bu çalışma 70 yaş ve üzeri sağlıklı bireylerde günlük 100 mg aspirin kullanımını plasebo ile karşılaştırmıştır. Finansman kamu kaynaklıdır (NIH ve NHMRC); Bayer finansmanı yoktur.
Kanser sonuçları JNCI’de ayrıntılı yayımlanmıştır (5). Bu yayında değerlendirilen sonlanımlar:
- Kanser insidansı
- Metastatik/evre dağılımı
- Kanser mortalitesi
JNCI bulguları (5)
Toplam kanser insidansında fark yoktur: Aspirin grubunda 981, plasebo grubunda 952 vaka; HR 1.04 (0.95–1.14).
ileri evre/metastatik kanserlerde artış görülmüştür:
Metastatik tanı HR 1.19 (1.00–1.43).
Evre 4 tanı HR 1.22 (1.02–1.45).
Kanser mortalitesi artmıştır:
Tüm solid tümör ölümleri HR 1.33 (1.11–1.61).
Evre 3 ile gelenlerde ölüm HR 2.11 (1.03–4.33).
Evre 4 ile gelenlerde ölüm HR 1.31 (1.04–1.64).
Kolorektal kanser özelinde insidans nötr (HR ~1.02), ancak mortalite artışı (HR 1.77; 1.02–3.06) bildirilmiştir (5).
NEJM’de yayımlanan eşlik eden analizlerde de tüm nedenlere bağlı mortalite artışı kanser ölümleriyle ilişkili bulunmuştur (7).
ASPREE sonrası uzun dönem takip analizinde (JAMA Oncology) genel insidans nötr kalırken kanser mortalitesinde artış sinyali devam etmiştir (9).
Bu sonuçlar ne anlama geliyor?
ASPREE çalışması aspirinin kanser yaptığı anlamına gelmez. Ancak yaşlı sağlıklı bireylerde kanser önleyici olarak kullanılmaması gerektiğini güçlü biçimde göstermektedir.
Önceki çalışmaların çoğu orta yaş grubuna dayanıyordu (1,2). Kanser biyolojisi yaşla değişir; immünosenesans ve tümör mikroçevresi farklılaşır. Genç yaşta potansiyel olarak koruyucu olan bir etki ileri yaşta görülmeyebilir, hatta tersine dönebilir.
Çelişki nasıl açıklanabilir?
- Çoklu analiz sorunu (1,2,5)
- Gecikmeli etki hipotezi
- Yaş faktörü
- Yayın yanlılığı
- Tarama/tanı farklılıkları
- Ölüm adjudikasyon farkları (5)
Mekanizma düzeyinde “geç evre evrimde olumsuz etki” hipotezi ortaya atılmıştır, ancak nedensellik kanıtlanmış değildir (5).
Güncel kılavuz yaklaşımı
USPSTF 2016’da CRC açısından olası faydaya atıf yapmış, ancak 2022 güncellemesinde kanser önleme açısından kanıtın net olmadığını ve özellikle ≥60 yaşta primer korunma için aspirin başlanmaması gerektiğini belirtmiştir (6).
Sonuç
Kolorektal kanser için özellikle orta yaşta ve uzun süreli kullanımda koruyucu etki lehine kanıtlar vardır (1,2,10,14). Sindirim sistemi kanserlerinin bazıları için risk azalması bildirilmiştir (10,11). Ancak genel popülasyonda kanser önleme amacıyla rutin aspirin kullanımı desteklenmemektedir (6). Özellikle ≥70 yaşta kanser mortalitesi artış sinyali vardır (5,7,9).
Aspirin bazı yüksek riskli gruplarda belirli kanserler için koruyucu olabilir. Ancak genel popülasyonda ve özellikle yaşlı bireylerde kanser önleme amacıyla rutin kullanımı destekleyen güçlü kanıt yoktur. Aspirin mucize değildir; her ilaç gibi bağlama, yaşa ve bireysel risk–fayda dengesine göre değerlendirilmelidir.
Kaynaklar
1. Rothwell PM, Wilson M, Elwin C-E, Norrving B, Algra A, Warlow CP, Meade TW.
Long-term effect of aspirin on colorectal cancer incidence and mortality: 20-year follow-up of five randomised trials. The Lancet. 2010;376(9754):1741–1750.
2. Rothwell PM, Fowkes FGR, Belch JFF, Ogawa H, Warlow CP, Meade TW.
Effect of daily aspirin on long-term risk of death due to cancer: analysis of individual patient data from randomised trials. The Lancet. 2011;377(9759):31–41.
3. Cook NR, Lee I-M, Gaziano JM, Gordon D, Ridker PM, Manson JE, Hennekens CH, Buring JE. Alternate-Day, Low-Dose Aspirin and Cancer Risk: Long-Term Observational Follow-up of a Randomized Trial. Annals of Internal Medicine. 2013;159(2):77–85.
4. McNeil JJ et all., Effect of Aspirin on Disability-free Survival in the Healthy Elderly. ew England Journal of Medicine. 2018;379(16):1499–1508.
5. McNeil JJ, et all, Effect of Aspirin on Cancer Incidence and Mortality in Older Adults. Journal of the National Cancer Institute. 2021;113(3):258–265.
6. US Preventive Services Task Force; Davidson KW, Barry MJ, Mangione CM, et al.
Aspirin Use to Prevent Cardiovascular Disease: Preventive Medication. US Preventive Services Task Force Recommendation Statement. JAMA. 2022;327(16):1577–1584.
7. McNeil JJ, Nelson MR, Woods RL, et al. Effect of Aspirin on All-Cause Mortality in the Healthy Elderly. New England Journal of Medicine. 2018;379(16):1519–1528.
8. McNeil JJ, Wolfe R, Woods RL, et al. Effect of Aspirin on Cardiovascular Events and Bleeding in the Healthy Elderly. New England Journal of Medicine. 2018;379(16):1509–1518.
9. Orchard SG, Wolfe R, Gibbs P, et al. Cancer Incidence and Mortality With Long-term Follow-up After Aspirin in Older Adults (ASPREE). JAMA Oncology. 2026;12(2):e256196.
10. Bosetti C, Santucci C, Gallus S, Martinetti M, La Vecchia C. Aspirin and the risk of colorectal and other digestive tract cancer: an updated meta-analysis through 2019.
Annals of Oncology. 2020;31(5):558–568.
11. Wang L, Zhang R, Yu K, et al. Aspirin use and common cancer risk: A meta-analysis.
Frontiers in Oncology. 2021;11: 690219.
12. Skriver C, Dehlendorff C, Borre M, et al. Long-term aspirin use and cancer risk: a nationwide 20-year cohort study. Journal of the National Cancer Institute. 2024;116(3):399–408.
13. Lam A, Hao Z, Yiu K, et al. Long-term use of low-dose aspirin for cancer prevention: a 20-year longitudinal cohort study of 1.5 million individuals.
International Journal of Cancer. 2025;156(12):2330–2339.
14. Burn J, Sheth H, Elliott F, et al. Cancer prevention with aspirin in hereditary colorectal cancer (Lynch syndrome), 10-year follow-up and registry-based 20-year data in the CAPP2 study: a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. The Lancet. 2020; 395:1855–1863.
Bu makalede AI desteği alınmıştır